Cosa è cambiato nella neurostimolazione

Cosa è cambiato nella neurostimolazione: dalla stimolazione monopolare alla alta frequenza

PARTE 1 Dott. Giampiero Gallo

Le metodiche di neurostimolazione cordonale o spinal cord stimulation (SCS) rappresentano un’opzione di trattamento in svariate patologie dolorose croniche, in particolare Failed Back Surgery Syndrome (FBSS), Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) e vasculopatie critiche degli arti inferiori. Più di 30.000 persone all’anno vengono trattate con SCS. Nella SCS convenzionale, una serie di impulsi di corrente di breve durata vengono condotti a frequenza costante mediante un elettrodo epidurale, in modo da stimolare gli assoni dei cordoni posteriori del midollo e permettere loro di inviare un segnale sensitivo non nocicettivo. I parametri di neurostimolazione quali ampiezza, durata dell’impulso, frequenza di ripetizione dell’impulso e poli attivi dell’elettrodo, vengono configurati in relazione all’area riferita della parestesia, al pain relief ed al comfort del paziente e possono giocare un ruolo determinante nell’outcome clinico. Pazienti trattati con SCS riportano una riduzione del dolore con incremento della capacità funzionale rispetto ai pazienti trattati solamente con terapie mediche. La metodica di neurostimolazione è entrata a far parte della pratica clinica ormai 40 anni orsono, tuttavia sono ancora largamente sconosciuti i meccanismi spinali e/o sopraspinali con i quali essa indurrebbe il pain relief, soprattutto in termini di riduzione dell’allodinia o dell’iperestesia; inoltre, dal punto di vista clinico, si sta palesando una percentuale di successo nel trattamento dei pazienti inferiore a quella che ci si potrebbe attendere, accompagnata peraltro ad una ampia variabilità interindividuale d’efficacia. Solo il 58% dei pazienti riporta una riduzione del dolore del 50% o superiore; tuttavia il dato di assoluto rispetto riguarda il fatto che, tali percentuali, non correlano con gli anni nei quali sono stai eseguiti i vari studi. In parole povere, la percentuale di successo della metodica non migliora con l’innovazione e l’esperienza clinica.

Tali considerazioni trovano le loro radici nella scarsa conoscenza dei meccanismi neurofisiopatologici che sottendono alle condizioni di dolore cronico da una parte, e dei meccanismi neurofisiologici e biochimici espressione dell’azione terapeutica della SCS dall’altra. Per ovviare a tali inconvenienti sono stati sviluppati negli ultimi anni modelli di studio teorici, sperimentali e “computazionali” finalizzati a comprendere come l’SCS agisca a livello dei centri spinali e sovraspinali. Oltre a questi, molti sforzi si sono protesi ad individuare corretti setting di selezione ed adeguato training dei pazienti, in modo da evitare drop out terapeutici. Nel recente passato la SCS convenzionale è stata affiancata da nuove modalità di stimolazione tra le quali la SCS ad alta frequenza (HFSCS), la burst stimulation, la SCS ad alta densità (HDS), la neurostimolazione applicata a livello dei gangli delle radici dorsali (DRG Stimulation), nonché metodiche di SCS accoppiate ad infusione intratecale di farmaci.

HFSCS

Negli ultimi anni gli studi inerenti la SCS ad alta frequenza (HFSCS), che utilizza impulsi ripetuti a frequenze dell’ordine del Kilohertz (KHz), hanno dimostrato un importante pain relief senza evocare parestesie nei territori algici. La kilohertz SCS attenua l’iperestesia meccanica, grazie all’azione che coinvolgerebbe differenti meccanismi periferici e segmentali spinali rispetto alla SCS convenzionale. Tale metodica offre un’alternativa di trattamento delle sindromi dolorose croniche non responsive a SCS convenzionale. Gli studi iniziali sono stati condotti con generatori in grado di generare frequenze da 5 a 10 kHz; più di recente invece sono stati ottenuti validi risultati con frequenze dell’ordine di 1 kHz ottenute con generatori standard. Studi su piccole coorti di pazienti affetti da dolore neuropatico agli arti superiori e/o inferiori hanno evidenziato come alte frequenze di stimolazione, dell’ordine di 10 kHz, riducano il dolore e migliorino la qualità di vita.

BURST STIMULATION

Nella Burst Stimulation, un treno ravvicinato di impulsi ad elevata frequenza seguito da un plateau viene veicolato attraverso l’elettrodo epidurale al midollo spinale, senza generare le parestesie tipiche della SCS convenzionale. Tale metodica nasce dal concetto di mimare il fisiologico “burst firing” del sistema nervoso centrale. L’innovazione permette quindi lo svolgimento di studi in doppio cieco placebo controllato che hanno evidenziato la riduzione di back, limb e general pain maggiore rispetto alla SCS convenzionale. Studi recenti hanno dimostrato l’efficacia preliminare anche in pazienti con Failed Back Surgery Syndrome (FBSS), neuropatia diabetica (PDN) e nei pazienti con FBSS poor responder alla SCS convenzionale. L’analisi EEG della burst stimulation ha rivelato una maggiore attivazione della parte anteriore dorsale della corteccia cingolata rispetto alla SCS convenzionale, a differenza della quale non agirebbe a livello spinale mediante meccanismi GABAergici. Sembra che l’efficacia della metodica dipenda in gran parte dal numero di cariche elettriche veicolate al midollo spinale durante la neurostimolazione.

SCS ad alta densità (HIGHT DENSITY STIMULATION)

Rispetto alla SCS convenzionale, che lavora secondo un modello concepito sul numero di unità di carica trasportato per impulso, la HDS concretizza il trasporto di un numero di unità di cariche per secondo contemplando l’attivazione di meccanismi che, almeno in apparenza, non richiedono la generazione di un potenziale d’azione. Da questo punto di vista la forma d’onda dell’impulso assumerebbe particolare rilevanza, poichè il fattore critico alla base della metodica è rappresentato dalla quantità di cariche elettriche trasportate dall’elettrodo al tessuto nervoso. In termini pratici, si passerebbe dalle 20.000 nCoulomb/secondo della stimolazione convenzionale alle 200.000 nC/sec.

DRG STIMULATION

La neuromodulazione mediata tramite stimolazione dei gangli delle radici dorsali sembra essere un valido trattamento per le forme di neuropathic groin pain nei pazienti refrattari a SCS convenzionale, poiché permette di evocare con maggior definizione le parestesie, di settare con maggior precisione i parametri di neurostimolazione, ed è indipendente dalla posizione del paziente.

SCS associato all’infusione intratecale di farmaci

L’associazione delle due metodiche trova il suo razionale d’impiego nell’evidenza che l’effetto della SCS sul dolore sarebbe legato all’attivazione del sistema colinergico nelle corna dorsali del midollo e mediato dai recettori muscarinici. L’accoppiamento di SCS all’infusione di farmaci agonisti dei recettori muscarinici sarebbe quindi una metodica promettente nei pazienti poor responder ad SCS convenzionale. Sembra, inoltre, che anche i recettori tipo B per il GABA giochino un ruolo non secondario negli effetti della SCS: quindi l’utilizzo intratecale di farmaci agonisti, tipo il baclofen, potrebbe essere un importante aiuto nei pazienti poor responder.

PARTE 2 Dott. Massimo Barbieri

La neurostimolazione elettrica è una delle più importanti tecniche disponibili per il controllo di alcune tipologie di dolore persistente e cronico. Questo trattamento è stato perfezionato nel tempo, raggiungendo negli ultimi anni un elevato grado di efficienza ed efficacia. La tipologia di neurostimolazione più nota e più utilizzata è sicuramente quella riguardante la stimolazione dei cordoni posteriori del midollo spinale. Questa tecnica consiste nell’applicazione, mediante un elettrocatetere posizionato nello spazio peridurale, di un campo elettrico direttamente alle corna posteriori del midollo spinale. L’obiettivo è quello di modulare la trasmissione del segnale elettrico delle fibre nervose, sostituendo l’esperienza del dolore con le parestesie evocate dal neurostimolatore, che il paziente avvertirà nella zona algica. Nel tempo, la neurostimolazione midollare si è evoluta da semplici configurazioni monopolari o bipolari a complessi sistemi ottopolari che possono utilizzare anche più canali contemporaneamente, mediante l’uso contemporaneo di più di un elettrocatetere (approfondimenti su questo argomento sono presenti in un altro articolo del corrente numero della rivista). Anche la tipologia degli elettrocateteri si è evoluta nel tempo, con la recente introduzione di elettrodi a piattina inseribili per via percutanea (precedentemente questo tipo di elettrodi poteva essere posizionato solo chirurgicamente a cielo aperto, mediante una laminectomia). La maggior parte delle evidenze scientifiche disponibili in letteratura si basa proprio su studi che valutano l’efficacia della neurostimolazione dei cordoni posteriori del midollo spinale. Recentemente però, sono stati introdotti nuovi sistemi di neuromodulazione elettrica, con lo scopo di concentrare la neurostimolazione su target maggiormente specifici nella genesi del dolore.

STIMOLAZIONE GANGLIARE

Le cellule del ganglio della radice dorsale (DRG) sono parte integrante nei processi che generano sia il dolore nocicettivo che neuropatico (3). In un passato non troppo lontano, si riteneva che le cellule del DRG avessero un ruolo di supporto nella nocicezione periferica e non fossero coinvolte nella patogenesi del dolore neuropatico. In realtà, la fisiopatologia del dolore neuropatico è complessa e coinvolge svariati tipi di cellule, tra cui i corpi cellulari contenuti nei DRG, le cellule gliali che avvolgono e circondano i DRG, gli astrociti, le cellule di Schwann e il sistema immunitario (4). Wall e Devor hanno dimostrato che l’impulso nocicettivo può nascere anche direttamente dalle cellule del DRG. Infatti, dopo una sezione dei nervi spinali distalmente al DRG, una scarica spontanea massiva si verifica nelle cellule del DRG stesso (5). Questa ed altre osservazioni (6) supportano l’ipotesi che l’attività ectopica nelle cellule del DRG possa dare origine a fenomeni come la sensibilizzazione centrale (7) e, clinicamente, all’allodinia. Il DRG possiede le caratteristiche per essere considerato un bersaglio molto attraente per la neuromodulazione: ciò a causa della sua apparente accessibilità all’interno della colonna vertebrale(8-10), di questa attività spontanea dei corpi cellulari del DRG e dell’azione del DRG come centrale di integrazione per tutte le comunicazioni, dalla periferia al midollo spinale e successivamente al cervello. L’interesse per il trattamento DRG esiste nella comunità della medicina del dolore già da molti anni. Infatti, sono stati descritti ed utilizzati diversi trattamenti a tale livello: iniezioni di steroidi (11), ablazione con radiofrequenza pulsata (12) e gangliectomia chirurgica (13-16). Purtroppo queste strategie non hanno sempre raggiunto lo scopo di fornire una analgesia a lungo termine. Così, negli ultimi anni, lo sviluppo di queste conoscenze di fisiopatologia, ha fatto crescere l’interesse sulla possibilità di trattare il DRG con la neurostimolazione (17). Il collocamento dell’elettrodo avviene tramite l’ingresso percutaneo nello spazio peridurale utilizzando una tecnica Seldinger. L’elettrodo è stato progettato per essere inserito nel forame di coniugazione ed aderire al DRG. Rispetto alla tecnologia tradizionale (SCS), ciò può migliorare la possibilità di ottenere una copertura parestesica anche in aree classicamente poco raggiungibili con la SCS, come il piede o la parete toracica (18). Inoltre, questa tecnica rende possibile la copertura terapeutica nel dolore lombare assiale, di cui alcuni studi suggeriscono una innervazione multisegmentaria e la copertura cross-dermatomerica (19). Con un elettrodo in questa posizione, la parestesia viene raggiunta solo all’interno di un singolo dermatomero. Aree di dolore maggiori possono essere coperte con l’uso di più di un elettrodo. La tecnica di impianto è più impegnativa di quella della classica SCS. Sono stati recentemente pubblicati alcuni lavori sull’utilizzo di questa tecnica e le principali indicazioni sembrano essere:

Dolore al tronco e agli arti inferiori

Uno studio pilota su 10 pazienti ha mostrato una riduzione del dolore medio del 70% nei primi giorni dopo l’impianto. Il consumo di energia con questa tecnica sembra essere significativamente inferiore rispetto alla SCS. Un recente studio multicentrico su 32 pazienti con 6 mesi di follow-up ha mostrato una riduzione del dolore medio del 58%. Come previsto, lo studio mostra che il sollievo dal dolore è stato più evidente alle estremità inferiori e meno alla zona lombare (20).

Chronic Regional Pain Syndrome

In uno studio, una serie di otto pazienti con sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS), trattati con la stimolazione del ganglio della radice dorsale (21) ha ottenuto un calo di punteggio dell’intensità del dolore del 62%. Inoltre, la stimolazione del DRG può essere considerata particolarmente indicata in sindromi dolorose monoradicolari o sindromi dolorose che colpiscono un numero molto limitato di dermatomeri (ad esempio il dolore post-ernioplastica inguinale o il dolore da neuropatia post-herpetica senza deafferentazione) (22).

STIMOLAZIONE DEL NERVO PERIFERICO

La stimolazione di un singolo nervo periferico è stata impiegata per più di 30 anni nel trattamento del dolore (23). Con questa tecnica, l’elettrocatetere viene inserito direttamente adiacente al nervo periferico interessato (24). Classicamente, la stimolazione dei nervi periferici è una procedura che si applica a un singolo nervo e tenta di produrre delle parestesie che si estendono lungo il territorio di innervazione di quest’ultimo (25). Si tratta di un metodo per modificare la trasmissione degli impulsi elettrici intrinseci attraverso una stimolazione elettrica esogena. Il concetto su cui si basa deriva dalla teoria del cancello descritta nel 1965 da Melzack e Wall. La teoria afferma che la concomitanza di segnali nocicettivi e segnali innocui influenza i neuroni di secondo ordine per la trasmissione del segnale nocicettivo. La stimolazione del nervo periferico ha guadagnato popolarità come tecnica di neuromodulazione semplice ed efficace per il trattamento dei disturbi di distretti periferici e della cefalea cronica. Uno dei campi di applicazione più promettenti, infatti, è quello delle neuropatie del distretto cranio-facciale. Sperimentalmente, infatti, durante la stimolazione del nervo occipitale, sono state dimostrate utilizzando la PET variazioni di flusso ematico cerebrale all’interno della corteccia cingolata anteriore e pulvinar sinistra (26). Altri studi suggeriscono che la stimolazione dei nervi sopra- e infraorbitale può consentire di alleviare il dolore associato a nevralgia trigeminale. Le quattro indicazioni più comuni per la stimolazione dei nervi periferici applicabili alla regione craniofacciale che sono stati descritti in letteratura sono nevralgia trigeminale postherpetica (27,28), dolore neuropatico posttraumatico o post chirurgico che è legato ad un sottostante disfunzione dei nervi infraorbitario, sopraorbitale (29) o occipitale e la cefalea occipitale o cervicogenica (30). La conoscenza della posizione anatomica del nervo e della sua area di innervazione sono necessarie per il corretto posizionamento degli elettrodi. In genere, viene raccomandata la guida ecografica. In uno studio riguardante la stimolazione delle branche periferiche del nervo trigemino è stato usato un monitoraggio con potenziali evocati. (31). Diversi case report hanno inoltre descritto l’efficacia della stimolazione nervosa sovraorbitaria anche nella gestione della cefalea a grappolo (32,33). Alla luce di questi dati, appare promettente l’uso della neurostimolazione periferica dei nervi sovraorbitario e infraorbitale per il trattamento di alcune forme di nevralgia trigeminale, producendo parestesie all’interno dell’area di distribuzione periferica del dolore (34). Sono stati ipotizzati diversi meccanismi d’azione per spiegare l’efficacia di questo trattamento: ad esempio un’azione indiretta sul complesso trigemino-cervicale (di cui fanno parte questi nervi periferici), la cui stimolazione può inibire la trasmissione nocicettiva centrale e dare una riduzione del dolore (35,36). Altri meccanismi proposti includono la conduzione elettrica sottocutanea, la stimolazione elettrica dell’unità miotomica o un parziale blocco del simpatico locale con alterazione del flusso sanguigno (37,38)

STIMOLAZIONE SOTTOCUTANEA (PFNS)

La stimolazione percutanea del campo recettoriale del nervo periferico (PFNS) è un sistema diverso. Qui l’elettrodo viene posizionato nel tessuto sottocutaneo, senza relazione diretta con un particolare nervo periferico. Una delle prime applicazioni di questo metodo è stata la stimolazione dell’area del nervo grande occipitale, nel trattamento della cefalea cronica e nella cefalea a grappolo cronica (39-44). La PFNS consente di coprire un vuoto terapeutico nell’uso della neuromodulazione per il trattamento del dolore. Questa modalità di stimolazione, infatti, consente di coprire aree difficilmente trattabili con la SCS. Le prime pubblicazioni sull’uso della PFNS, infatti, descrivono pazienti trattati per dolore addominale cronico (45, 46). Successivamente, sono stati pubblicati studi nel trattamento del dolore toracico cronico (47, 48), della lombalgia cronica (49-52), della Failed Back Surgery Syndrome (FBSS) (43, 54) e del dolore originato dalle articolazioni sacro-iliache (55). Uno studio multicentrico retrospettivo su 111 pazienti trattati con PNFS affetti da lombalgia cronica, FBSS, dolori cervicali, nevralgia postherpetica, cefalea tensiva, nevralgia del trigemino e dolore toracico, ha dimostrato che il migliore risultato è stato ottenuto nei pazienti con dolori dorsali, mentre il minor grado di analgesia è stato osservato nei pazienti con cefalea tensiva. Il valore medio dell’intensità del dolore con la stimolazione è passato da 8,2 a 4,0. Anche l’utilizzo medio dei farmaci analgesici è risultato significativamente inferiore (57). Un recente studio prospettico multicentrico su 118 pazienti sottoposti a PFNS per lombalgia cronica ha mostrato risultati simili (58). È interessante notare che il sollievo dal dolore mediante l’uso della TENS non sembra essere un fattore predittivo per il successo della PFNS (59). I vantaggi della PFNS sono rappresentati dal fatto che essa è meno invasiva rispetto alla SCS e che offre la possibilità di trattare sindromi dolorose poco responsive a quest’ultima.

STIMOLAZIONE DEL GANGLIO SFENOPALATINO

Tra le categorie di pazienti i cui risultati terapeutici sono attualmente poco soddisfacenti, vi sono sicuramente quelli affetti da cefalea a grappolo. Nonostante sia conosciuta da molto tempo, la sua fisiopatologia non è ancora del tutto chiara. E’ stato ipotizzato un meccanismo di trasmissione crociata tra le afferenze trigeminali e le efferenze parasimpatiche tramite il nucleo salivare superiore, la cui attività è mediata principalmente dal ganglio sfenopalatino (GSP) (65-67). Questo è costituito da un grosso ganglio parasimpatico collocato nella fossa pterigopalatina. Le fibre post-gangliari del GSP innervano strutture facciali, cerebrali e i vasi sanguigni meningei (68, 69). Quando il GSP viene attivato, le sue fibre rilasciano neurotrasmettitori e vasodilatatori che attivano le fibre sensitive trigeminali, causando una ulteriore attivazione dei nocicettori trigeminali. Questo causa, a sua volta, una ulteriore attività parasimpatica. Ciò è noto come riflesso autonomico-trigeminale (70). Un recente studio ha mostrato che la stimolazione elettrica nella regione del SPG in pazienti affetti da cefalea a grappolo, produce parestesie nelle aree innervate da fibre sensitive del nervo mascellare che passano attraverso l’SPG e raggiungono poi target periferici tra cui il rinofaringe, il palato molle, le cavità nasali e la gengiva superiore (71, 72). In questo studio, la programmazione dei parametri di stimolazione è stata eseguita modificando gli stessi fino all’ottenimento di una buona copertura parestesica dell’area di dolore. Ciò ha consentito di ottenere una interessante riduzione della frequenza degli attacchi di dolore. E’ molto stimolante cercare di comprendere quale meccanismo d’azione possa consentire, attraverso la stimolazione di un ganglio del sistema autonomico periferico, un miglioramento clinico in una patologia la cui patogenesi sembra essere di tipo centrale. Una possibilità sarebbe un impoverimento ripetitivo e quindi una deplezione ed esaurimento dei neurotrasmettitori parasimpatici. Un altro meccanismo d’azione potrebbe essere una modulazione di strutture centrali attraverso un meccanismo di feedback parasimpatico-trigemino, un meccanismo simile a quello ipotizzato nella stimolazione del nervo occipitale nelle cefalee croniche (73). Qualunque sia la modalità con cui questo trattamento agisca, la riduzione degli attacchi di cefalea a grappolo era, in questo studio, clinicamente significativa e questo promettente risultato in un campo clinico così delicato e affascinante merita sicuramente ulteriori indagini.

NEUROSTIMOLAZIONE PELVICA

Uno degli argomenti meno noti e più controversi all’interno della medicina del dolore è la gestione dei pazienti con dolore pelvico perineale. Mentre tradizionalmente questi pazienti venivano gestiti da altri specialisti (urologi, ginecologi, fisiatri…) senza ottenere risultati convincenti e ripetibili, i recenti progressi tecnologici e scientifici ottenuti nella nostra disciplina hanno consentito di valutare nuovi campi di applicazione della neuromodulazione elettrica. Essendo questa area anatomica prevalentemente innervata dal nervo pudendo, è logico immaginare che questa struttura possa rappresentare il target ideale per un trattamento di neuromodulazione. Il nervo pudendo origina dalle radici sacrali S2- S4 e contiene fibre sensitive, motorie e autonomiche. La sua area d’innervazione comprende gran parte delle strutture viscerali, muscolari e mucose dell’area pelvica-perineale. La principale patologia del nervo pudendo è la neuropatia da compressione: questa condizione clinica porta dolore pelvico, disfunzioni intestinali, vescicali e sessuali. Attualmente non vi è ancora alcun chiaro consenso su quale sia il miglior trattamento di questa patologia (74). Gli approcci conservativi includono terapie fisiche e l’utilizzo di farmaci anticonvulsivanti (compresi gabapentin o pregabalin), oppioidi, miorilassanti e antidepressivi triciclici. Ad oggi, comunque non risultano ancora studi randomizzati controllati per investigare l’efficacia di questi farmaci (75, 76). Le infiltrazioni del nervo pudendo hanno dimostrato un’efficacia del 31% – 62% (77). La decompressione chirurgica del nervo pudendo è stata anch’essa valutata, ottenendo tassi di successo del 60% – 71% (77, 78). Questi dati purtroppo non sono stati confermati da altri studi che invece suggeriscono tassi più bassi di efficacia del trattamento (78). Approcci terapeutici più recenti includono l’uso della neurostimolazione periferica dei nervi pudendi attraverso l’uso di un elettrocatetere adiacente al nervo stesso in fossa ischioanale. Questo approccio ha mostrato il 100% di successo in uno studio limitato alla valutazione di solo 2 pazienti (77). Anche la neurostimolazione epidurale del cono midollare e l’ablazione con radiofrequenza pulsata del nervo pudendo hanno dimostrato di essere efficaci in piccole popolazioni di pazienti (74). Il successo preliminare di queste tecniche di neuromodulazione elettrica è comunque incoraggiante e suggerisce che la neurostimolazione possa rappresentare una tecnica alternativa per fornire un sollievo dal dolore per i pazienti affetti da nevralgia del pudendo. Seguendo questa pista è stato recentemente pubblicato un case report in cui una donna con nevralgia del pudendo, dopo aver fallito trattamenti conservativi, ha ottenuto una prolungata e significativa analgesia con l’inserimento percutaneo di elettrocateteri permanenti attraverso i forami sacrali in modo da ottenere una neuromodulazione elettrica delle radici sacrali da cui origina il nervo pudendo (79).

CONCLUSIONI

Da questa breve e sicuramente incompleta trattazione di alcuni innovativi sistemi di neuromodulazione elettrica, si può solo intuire quanto il futuro sarà ricco di opportunità e novità. L’avvento di questi nuovi trattamenti consentirà a noi medici del dolore di arricchire l’offerta terapeutica ai pazienti affetti da dolore cronico. Pazienti che, nonostante i progressi scientifici e legislativi, rimangono ancora bisognosi di vedere migliorare la nostra capacità di gestione del dolore cronico, per ottenere un recupero in termini sia funzionali che di qualità della vita.

PARTE 3 Dott. Marco La Grua

Originariamente pensati come una pura e semplice “batteria”, gli IPG (Implantable Programmable Devices) si sono evoluti costantemente e parallelamente agli sviluppi della tecnologia per quanto riguarda la miniaturizzazione e l’evoluzione tecnologica, seguendo così in modo migliore le necessità cliniche rappresentate fondamentalmente da una maggiore efficacia ed un miglior comfort dei pazienti. I primi sistemi impiantabili sono comparsi nei primi anni 70: Medtronic® ne ha infatti commercializzato il primo nel 1968, seguendo l’esperienza di Shealy del 1970. Tali dispositivi erano costituiti da due parti: la parte impiantabile era passiva, mentre la seconda parte era costituita da un generatore esterno, che inviava l’energia necessaria per poter eseguire la neurostimolazione attraverso una antenna appoggiata sulla cute in corrispondenza di un ricevitore impiantato sottocute e che era connesso al catetere stimolatore. L’energia necessaria alla neuro stimolazione veniva trasmessa attraverso radiofrequenze. Il primo sistema completamente impiantabile, costituito da in IPG con cella al nickel-cadmio, comparve nei primi anni 80 (commercializzato sempre da Medtronic® nel 1981). Da tali batterie, tipiche dei primi sistemi impiantabili, l’evoluzione è stata verso celle al litio, con notevole prolungamento della vita e maggiore sicurezza dei sistemi. L’evoluzione tecnologica non ha riguardato solamente l’efficienza della batteria, ma anche l’aumento in complessità delle tecniche di stimolazione, con l’adozione di più elettrodi impiantati attivi e impostazione di complessi programmi sia su elettrodi singoli, che dual-lead e addirittura triple-lead. Attualmente gli IPG riescono a gestire sistemi complessi costituiti da più cateteri fino ad un massimo di 16-32 elettrodi ed è inoltre possibile arrivare ad attivare su molti modelli di IPG fino a 32 programmi diversi di stimolazione, molti dei quali possono lavorare contemporaneamente. Tutto ciò ha di nuovo messo in difficoltà la capacità e la durata delle batterie degli IPG, obbligando a impostazioni che prevedessero lo spegnimento notturno della stimolazione, stimolazioni cicliche piuttosto che continue, o sospensioni manuali della stimolazione da parte del paziente per prolungare la vita della batteria stessa.

Sistemi Ricaricabili

In seguito a queste elevate richieste l’industria ha infine prodotto una nuova generazione di IPG ricaricabili molto compatti, che hanno cominciato a comparire sul mercato dal 2004, rendendo meno pressante il problema del consumo dell’energia, anche se i costi di tali devices fanno invece sorgere importanti problemi di ordine economico. Attualmente gli IPG ricaricabili hanno una durata di vita di circa 9 anni e le loro dimensioni sono legate più al tempo massimo fra una ricarica e l’altra che alla durata assoluta. Una delle caratteristiche legate all’introduzione dei ricaricabili, oltre ad eliminare le problematiche connesse ai consumi della batteria, è la possibilità di utilizzo di “architetture” di erogazione della stimolazione basate sull’intensità di corrente erogata e non sul voltaggio impiegato, il che permette di avere una erogazione precisa e modulabile di stimolazione poiché non influenzata dall’impedenza. Si ricordi infatti la formula Corrente = tensione in Volt/impedenza, che evidenzia come: se la tensione (V) è costante all’aumento o diminuzione della impedenza (I), varia la corrente (C) e quindi l’intensità di stimolazione.

MICC

Alcuni sistemi (Boston Scientific®) utilizzano una architettura definita MICC (Multiple Indipendent Costant Current), basata sull’erogazione di corrente-controllata per ogni singolo elettrodo del catetere. Ogni elettrodo è infatti guidato da una autonoma fonte di corrente e questo permette una precisa “frazionalizzazione” della stimolazione. In questo modo la corrente può essere variata in maniera indipendente su ciascun polo, ed è perciò possibile decidere, in base alle esigenze del paziente, la frazione di corrente erogata da ciascun elettrodo; questo serve a “manovrare” il campo elettrico (steerability) e quindi la stimolazione, sia in maniera longitudinale sul singolo lead, che trasversale su due lead, non avendo così interruzioni, discontinuità spaziali di campo elettrico e riuscendo a coprire con la parestesia tutta la zona lungo e tra gli elettrocateteri, con la consegenza di avere perciò una completa flessibilità nel somministrare la terapia elettrica più adatta al singolo paziente.

Stimolazione Adattativa

Il sistema RestoreSensor (Medtronic®) è stato il primo sistema impiantabile per neuro stimolazione del midollo spinale in grado di adattarsi automaticamente ai cambiamenti di posizione e di registrare e rendere disponibili per l’analisi clinica dati oggettivi sull’attività del paziente. La necessità di un sistema così predisposto nasce dal fatto che la distanza dell’elettrodo dal midollo a livello epidurale cambia in misura minima ma continuamente, in rapporto ai movimenti ed alla posizione del paziente, provocando variazioni importanti dell’intensità di stimolazione e risultando o in perdita della parestesie o, viceversa, in iperstimolazioni che possono anche risultare dolorose per il paziente. Il sistema adattativo Medtronic® è basato su un sensore di accelerazione che permette di registrare la posizione del paziente e di adattare di conseguenza i parametri di stimolazione, rendendo la stimolazione stessa più efficace e confortevole per il paziente.

High Frequency Stimulation

Uno dei dogmi della stimolazione dei cordoni spinali, specialmente in caso di dolore neuropatico, è che se non è possibile ottenere parestesie localizzate nell’area dolente del paziente, difficilmente si riuscirà ad avere un soddisfacente pain relief. In particolare è sempre estremamente difficoltoso ottenere una buona irradiazione delle parestesie nella zona assiale lombare, plantare e toracica. Questo dogma è stato reso obsoleto dall’adozione della stimolazione ad alta frequenza (Nevro®), nella quale i parametri della fre-quenza di stimolazione vengono incrementati fino a 10kHz, contro le frequenze tradizionali che oscillano fra 60 e 85 Hz ed arrivano ad un massimo erogabile dall’IPG di circa 250 Hz: questo rende la neurostimolazione completamente priva di parestesie, la cui presenza non è più inscindibile dall’analgesia ottenuta. I vantaggi della HF sembrano evidenti in termine di efficacia, dato che in modo sorprendente questa modalità di stimolazione riesce a controllare meglio il dolore assiale nella FBSS di quanto possa fare la SCS tradizionale; inoltre è possibile il posizionamento intraoperatorio solo su parametri “anatomici” e senza necessità di evocare parestesie durante il test di impianto, con un miglior comfort e tollerabilità per il paziente sia durante la fase di impianto di test, che durante la stimolazione definitiva. Altri vantaggi sono la programmazione molto più semplice e l’uso continuativo del sistema anche nelle ore notturne, dato che non si hanno modificazione dell’intensità delle parestesie con i cambiamenti di posizione. Recentemente St.Jude® ha commercializzato un nuovo IPG (Prodigy®) in grado di erogare sia una stimolazione tonica che una Burst Stimulation, ovvero una erogazione di energia concentrata in burst di stimolazione in alta frequenza, il che permetterebbe una migliore attivazione delle vie discendenti di controllo sul dolore, oltre che una riduzione del carico sulla batteria dell’IPG.

SureScan (Medtronic®)

Una delle problematiche connesse all’utilizzo dei sistemi impiantabili di neuro stimolazione è sempre stata quella della compatibilità con l’esecuzione di esami RMN. In molti casi gli impianti erano completamente o parzialmente incompatibili con l’esecuzione dell’esame, dato che l’energia impiegata dall’apparecchio per risonanza poteva provocare un riscaldamento per induzione degli elettrodi fino a temperature lesive per i tessuti, generare stimolazioni indesiderate, causare movimenti e spostamenti del sistema impiantato e infine danneggiare in modo irreversibile l’IPG. Nel 2013 è stato commercializzato un sistema composto da una serie di diversi IPG, estensioni ed elettrodi completamente compatibili con RMN con potenza fino ad 1.5 Tesla, dato che tutti i componenti del sistema hanno una schermatura magnetica a protezione.

Wireless Stimulation

Un “ritorno alle origini” della neuro stimolazione, ma con un livello superiore di tecnologia, di prestazioni erogabili e di comfort per il paziente è il recente sviluppo e commercializzazione (Stimwave ® Freedom) di un sistema composto da cateteri-elettrodo quadri- o otto-polari che incorporano un ricevitore ed un generatore di impulsi nelle dimensioni del catetere stesso e di un generatore di radiofrequenza che trasmette l’energia necessaria per via transcutanea, ricalcando nel concetto i primi sistemi di neuro stimolazione parzialmente impiantabili. In questo caso però il sistema impiantato è completamente RMN compatibile fino a 3 Tesla. Il generatore permette di pilotare un elevato numero di cateteri (fino a 4 o più) e quindi è possibile ottenere un’ampia copertura parestesica con sistemi complessi e un conseguente maggiore comfort del paziente, data la miniaturizzazione dei componenti impiantati ed poco ingombro del generatore esterno. Sono inoltre in fase di progettazione generatori collegati ad un’antenna, rappresentata da una maglietta che il paziente deve indossare o un cappellino (nel caso di impianti nel distretto cefalico).

In conclusione, quali sono i vantaggi clinici dei nuovi sistemi?

• Eliminare la necessità di interventi per la sostituzione dell’IPG per esaurimento della batteria se non in tempi lunghi,
• Possibilità di impiego di nuove tecniche di neurostimolazione che prevedono elevati voltaggi e quindi notevole consumo di batteria necessitando perciò di alte capacità ricaricabilità,
• Capacità di gestire configurazioni complesse in termini di numero di cateteri impiantati ed elettrodi attivi,
• Utilizzo di programmazioni multiple e configurazioni costituite da multipli elettrodi per situazioni cliniche complesse o per incontrare le necessità del paziente, permettere una migliore localizzazione della stimolazione (“modeling”) e riposizionamenti elettrici più efficaci (MICC),
• Possibilità di utilizzo di nuove modalità di stimolazione anche con parametri non disponibili in precedenza (HF stimulation, burst stimulation),
• Ridurre le variazioni di stimolazione causate da variazioni di impedenza (fibrosi, posizione),
• Disponibilità e potenzialità di utilizzo di elettrodi specifici per impieghi particolari (PNS, sottocutanea facciale),
• Migliorare il comfort e la tollerabilità della stimolazione per il paziente (HF stimulation, wireless stimulation, adaptative stimulation),
• Fornire informazioni circa il livello di attività del paziente portatore di un sistema di stimolazione (adaptative stimulation).

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